Martha Maria Yeardley Smith wurde 1964 in Paris als Tochter von Joseph Smith und Martha Mayor geboren. Im Jahr 1966 zog die Familie nach Washington D.C., da ihr Vater einen Posten als Redakteur bei der "The Washington Post" bekam. 1982 absolvierte sie die "Drama School" und zeigte erstmals auf kleinen Theaterbühnen ihr Können als Darstellerin. Nur zwei Jahre später zog Yeardley nach New York, wo sie zunächst in der Broadwayhit-Produktion "The Real Thing" zu sehen war.
1985 erfolgte ihr Spielfilmdebüt in "Heaven Help Us", gefolgt von den Filmen "The Legend of Billie Jean" und "Maximum Overdrive". Im Jahr 1986 zog die Schauspielerin nach Los Angeles, nachdem ihr ein "Halbversprechen" für eine Filmrolle gegeben wurde. Obwohl ihr die versprochene Rolle nicht gegeben wurde, qualifizierte sie sich in den Folgejahren für eine Reihe anderer Theater- und Filmproduktionen. 1987 nahm sie an einem Vorsprechen für die Rolle des Bart Simpson in "Die Simpsons" teil. Casting Director Bonita Pietila entschloss sich jedoch dafür, Yeardley Smith für die Rolle der Lisa Simpson zu besetzen – diesen Posten hat die Schauspielerin bis heute inne. 1992 wurde sie dafür mit einem "Emmy" als "Beste Synchronsprecherin" ausgezeichnet.
In ihrer Freizeit malt und schreibt die Schauspielerin gern. So schrieb Yeardley bisher eine Reihe an Büchern – unter anderem das Kinderbuch "I, Lorelei". Privat war sie bereits zwei Mal verheiratet. Beide Ehen wurden jedoch aufgrund "unüberwindbarer Differenzen" geschieden.