James Denton kommt erst spät zur Schauspielerei. Obwohl sein Vater als Laiendarsteller im örtlichen Theater auftritt, packt James erst mit 23 Jahren das Theaterfieber. Nach seinem Uniabschluss in Journalismus und Fernsehwerbung zieht der Amerikaner mit dem Traum Schauspieler zu werden im Gepäck nach Chicago. Schon bald steht James Denton dort in seiner ersten Rolle als Stanley im Stück "Endstation Sehnsucht" auf der großen Bühne.
In den folgenden Jahren tobt sich James Denton auf den Bühnen der USA aus – und das ziemlich erfolgreich. Für seine Auftritte in großen Theaterinszenierungen kann der Schauspieler zahlreiche Auszeichnungen auf seinem Steckbrief verbuchen. Für seine Rolle als Priester in "The Diviners" wird er als bester Darsteller für den "Joseph Jefferson Award" nominiert, Chicagos einzigen Theaterpreis.
In den neunziger Jahren entdeckt James Denton dann auch das Fernsehen für sich. In Kultserien wie "J.A.G. – Im Auftrag der Ehre" oder "Sliders – Das Tor in eine fremde Dimension" steht er in kleineren Rollen vor der Kamera. 1997 ergattert der Schauspieler die Rolle des Mr. Lyle in der TV-Serie "Pretender", die er bis 2000 innehat. Nach einem Gastauftritt in der legendären Anwaltsserie "Ally McBeal" gehört James Denton seit 2004 zur Stammbesetzung der Kultserie "Desperate Housewives". Als mysteriöser Klempner bringt er die Nachbarschaft in Wisteria Lane mächtig durcheinander.
Auch auf der Kinoleinwand ist James Denton zu bewundern. 1997 steht der Schauspieler im Spielfilm "Noch einmal mit Gefühl" vor der Kamera. Es folgen Auftritte in Filmen wie "Im Körper des Feindes" oder "Eureka".
Privat ist James Denton ein passionierter Gitarrist. Zusammen mit anderen Hollywood-Stars gehört der Schauspieler zur Wohltätigkeits-Rockgruppe "Band From TV", in der auch Schauspielkollegen wie Teri Hatcher und Hugh Laurie mitwirken.