Florence Henderson wächst als jüngstes von zehn Kindern in einer katholischen Familie auf. Sofort nach ihrem Schulabschluss packt die Amerikanerin ihre sieben Sachen und zieht ganz allein nach New York City, um sich an der renommierten "American Academy of Dramatic Arts" zur Schauspielerin ausbilden zu lassen.
Sie beginnt ihre Karriere daraufhin zunächst auf der Theaterbühne. Auf Florence Hendersons Steckbrief stehen in den fünfziger Jahren zahlreiche Musicals am Broadway. Ende der 1960er wird sie schließlich auch für das Fernsehen entdeckt. Ab 1969 steht Florence Henderson in ihrer Rolle als Carol Brady über fünf Jahre in der erfolgreichen TV-Sitcom "The Brady Bunch" vor der Kamera. Auf dem Höhepunkt ihrer Karriere wird die Schauspielerin zu einer der größten Ikonen des US-amerikanischen Fernsehens gekürt.
Nach ihrem Ausstieg aus der Serie ist Florence Henderson in vielen verschiedenen TV-Shows zu sehen. Die Schauspielerin moderiert die Koch-Sendung "Country Kitchen" und die Talkshow "Later Today". In den 2000er Jahren ist vor allem Florence Hendersons Stimme im TV zu hören. Sie spricht Werbespots für Zahnpasta und Salatöl. 2003 steht die Schauspielerin selbstironisch mit Rockstar Ozzy Osbourne für einen "Pepsi"-Werbespot vor der Kamera.
Seit 2008 moderiert Florence Henderson auch ihre eigene Talkshow, die "Florence Henderson Show", für die sie im Jahr 2010 sogar einen "Emmy" gewinnt. Im Alter von 76 Jahren wagt sich die Schauspielerin dann noch einmal auf's Tanzparkett. In einer Tanz-Show beweist die Amerikanerin vor laufenden Kameras, dass sie auch im Rentenalter noch das Tanzbein schwingen kann.